爱丁堡大学的建立归功于奥克尼群岛首府柯克沃尔的圣马格努斯大教堂的主教罗伯特·里德，他在1558年去世后将其财产遗留下来作为大学最初的创建基金，并由爱丁堡镇议会（Edinburgh Town Council）付诸实施，最终在多方努力下于1582年由詹姆斯六世颁发皇家宪章而成立，当年为1582年。因为当时的大学都是由教宗诏书创立的，这便非同寻常。1583年开始在一名年轻的圣安德鲁斯大学毕业生Robert Rollock的管理下授课。这是当时第四所苏格兰大学，而同期英格兰只有牛剑两所。大学最初名为唐尼斯学院（Tounis College），1617年改名为詹姆斯国王学院（King James's College）。18世纪时爱丁堡大学成为了欧洲启蒙运动的中心之一。

在18世纪欧洲启蒙运动的浪潮中，爱丁堡大学逐渐成为学术中心和欧洲主要大学之一。著名的大哲学家大卫·休谟年轻时便在学校受教和成长。在1789年老学院（Old College）兴建之前，学校并没有专属的校园，如今这座建筑物仍然屹立于爱丁堡老城（Old Town）的南桥街（South Bridge）和钱伯街（Chamber Street）交接处，当初它的设计者是著名建筑家亚当·罗伯特（Robert Adam）。

到19世纪末期，老学院已经无法容纳众多的学生，罗伯特·罗安德·安德森（Robert Rowand Anderson）于1875年受聘设计了医学院大楼（现为老医学院），位于乔治广场（George Square）。在19世纪80年代，麦克尤恩厅（McEwan Hall）建立，成为大学重要的典礼举办大厅，包括学生的毕业典礼。新学院（New College）于1840年代在一所公共教堂的基础上扩建而立，从1920年代开始成为神学院的主楼。爱丁堡大学学生会（Edinburgh University Students' Association）创建于1884年，位于世界上最古老的专为学联而建的大楼Teviot Row House中。在400多年的发展过程中，爱丁堡大学的建筑分布在整理爱丁堡市区，包含了各种时期的建筑风格。