密歇根州立农业学校在1857年5月开始授业时共有三栋建筑物、五名教职人员和63名学生。密歇根州立农业大学的第一位校长约瑟夫·威廉（Joseph R. Williams）为学校设计了一个比当时其他的大学更要求科学研究的课程。内容集合科学、博雅教育、以及实际训练。因为大部分的学生的高中并没有教导古典文学的关系，这套课程并不包括拉丁语和希腊语。值得注意的是，这套课程为了降低学费而要求学生每天三小时的工作。虽然约瑟夫·威廉大力提倡他的创新教学系统，密歇根教育部认为他的课程太过偏向精英主义。因此在1859年约瑟夫·威廉被迫离职，而课程也被缩减成两年制的职训。

1861年，改组法案通过。同年密歇根州立农业学校改名为州立农业学校并毕业第一届的学生。 1862年美国总统亚伯拉罕·林肯签署了第一条土地捐赠法，使得州立农业学校成为全国的典范；

州立农业学校从1870年开始接受女性入学，1899年接受第一名非裔美国人学生。 1907年东兰辛市成立而两年之后州立农业学校正式将名称改为密歇根农业大学（Michigan Agricultural College），简写M.A.C.；

20世纪初期密歇根农业大学的课程扩充到农业以外的其他领域。到了1925年密歇根农业大学因为课程的多元性而改名为密歇根农业与实用科学学校（Michigan State College of Agriculture and AppliedScience），简称M.S.C.；

学校在1950年加入了Big Ten十大联盟。 1955年，密歇根农业与实用科学学校在庆祝学校百年校庆时，将校名改为Michigan State University，即密歇根州立大学。从1964年起，“密歇根州立大学”成为学校的正式名称。

2018年6月19日，教育部办公厅批准东北农业大学与美国密西根州立大学合作举办草业科学专业本科教育项目终止办学。