加州大学伯克利分校所在的土地是1866年由私立的加利福尼亚学院（College of California）所买下的，但由于当年资金短缺，学院和州立的“农业、矿业和机械工艺学院”合并，并于1868年3月23日在加州奥克兰市成立了加利福尼亚大学（University of California），该大学也是加利福尼亚州第一所全日程的公立大学。学校于1869年9月开始招生，当时全校共有10个教职员工与40名学生。1873年，学校搬迁至奥克兰附近的新地址，而作为加州大学理事的Frederick H. Billings提议，为了纪念18世纪的哲学家乔治·贝克莱（George Berkeley），在学校名字中加入“Berkeley”（伯克利市的命名也是为了纪念这位伟人）。 因此，最初的加利福尼亚大学也等价于“加利福尼亚大学伯克利分校”（注：“分校”是历史上遗留的翻译误区，现今加州大学的一个“分校”等价于一所独立的大学）。

加州大学伯克利分校

1870年，学校创立者Henry Durant任加利福尼亚大学伯克利分校的第一任主席（President）。 1873年，当北楼（North Hall）和南楼（South Hall）完工后，学校正式迁入位于伯克利市的新址，新校区的第一届学生共有167名男性和222名女性学生组成。从1891年开始，加州富翁菲比·阿珀斯·赫斯特（Phoebe Apperson Hearst）女士不断地向伯克利进行捐赠，这使学校能够大量开展新的学科，添置新的教学设施，学校在伯克利东北部的萨克拉门托附近设立“学校农场”（University Farm），之后从伯克利独立，成为加州大学另一个校区——加利福尼亚大学戴维斯分校。 

20世纪30年代，美国教育委员会向2000名著名学者进行调查，结果伯克利以其“杰出的”和“适宜的”的学科建设而跻身美国一流学府之列，这是美国200余年来公立大学向东部常春藤大学发出的首次挑战。1942年，美国教育委员会评定伯克利所拥有的美国顶尖院系数量跃升为全美第二，仅次于哈佛大学。

崛起时期

从1952年开始，加州大学开始以一个大学行政系统的身份从伯克利的校园分离、“主席（President）”与“校长（Chancellor）”分离。加州大学现今仅仅是作为一个加州政府对公立大学的管理机构，设有主席等职务，管理所有加州大学系统内的10所大学（校区）。每个加州大学的校区都拥有极大的自主管理权，并设有自己的校长。

言论自由运动

20世纪60年代，加州大学伯克利分校在越南战争期间由于其学生对于美国政府的抗议而变得全球知名。而1964年在伯克利发起的“言论自由运动（Free Speech Movement）”更是改变了几代人对政治和道德的看法，伯克利成为了当时美国社会变革的策源地之一。 后来为了纪念此次运动，伯克利校园内还建立了“言论自由运动咖啡厅（Free Speech Movement Cafe）”。 

同一时期，随着自由主义、反抗精神在伯克利兴起，嬉皮士文化（Hippies）在此孕育；而体现反抗精神的代表电影《毕业生》（The Graduate）也以伯克利为背景拍摄，并获得1968年金球奖最佳影片、第40届奥斯卡金像奖最佳影片提名，其电影主题歌《寂静之声》（The Sound of Silence）和《斯卡堡集市》（Scarborough Fair）广为传唱。值得注意的是，以特立独行著称的知名华人女作家张爱玲也于这一时期在伯克利从事学术研究（1969年-1971年）。 

学术方面，20世纪前、中期开启了加州大学伯克利分校在数学、自然科学和工程学等学科研究的黄金时代，从那时起伯克利一跃成为世界学术研究的最重要中心之一。

华裔数学大师、二十世纪微分几何奠基人陈省身从1960年起一直担任伯克利的数学教授，使得伯克利成为世界微分几何研究中心之一，而著名华裔数学家、菲尔兹奖获得者丘成桐也在1971年在伯克利获得数学博士学位（师从陈省身）。 1981年，美国国家科学基金会应陈省身、艾沙道尔·辛格、开尔文·摩尔等人的申请，在伯克利成立了美国国家数学科学研究所，陈省身教授担任研究所首任主任，而数学所的主楼也被命名为“陈省身楼（Shiing-Shen Chern Hall）”。 

20世纪前期，伯克利物理学教授、原子弹之父罗伯特·奥本海默（J. Robert Oppenheimer）在伯克利成立了“奥本海默理论物理学中心”，吸引了大批顶尖理论物理学家、研究人员，形成“伯克利物理学派”，使得伯克利成为世界理论物理学研究中心之一，后来该研究中心更名为“伯克利理论物理学中心”（Berkeley Center for Theoretical Physics）。 1942年，奥本海默被任命为美国原子弹研发计划“曼哈顿计划”（Manhattan Project）的首席科学家，领导曼哈顿计划的各个科学部门，而众多伯克利的物理学家也在曼哈顿计划中做出了卓越贡献，包括后来的“氢弹之父”爱德华·泰勒