USC南加大成立于1880年，是一所卫理宗大学，校地由三位富有的洛杉矶居民捐赠，大学开设时，共招收了53位学生和10位教职人员。首届毕业生有3人—两男一女，数十年后，USC南加大不再带有宗教信仰，正式独立于卫理宗教堂。南加大在成立后就不断地开始成长，除了位于洛杉矶市区南方2英里的主要校区（大学公园校区）之外，学校也于市区东北方2英里处设立了健康科学校区，设立了商学、药学、社工和教育学院；还有在弗吉尼亚州阿灵顿县以及Marina del Rey的资讯科学研究所，公共管理学院则位于卫星校区加州萨克拉门托。

1997年，南加大主办了首届环太平洋大学联盟校长级年会。 

在2005年，南加大于华府成立了联邦关系办事处，在阿罕布拉市也有健康科学校区，包含健康促进与疾病预防研究所（IPR）并且专注于公共卫生方面。USC南加大于2004年五月更拓展到中国，其马歇尔商学院（Marshall School of Business）与上海交通大学安泰经济与管理学院合作，首度开设USC校海外的EMBA课程——美国南加大—上海交大全球EMBA项目